Introduction
La clozapine est un dérivé antipsychotique (neuroleptique) de la dibenzodiazépine. Il a un effet antipsychotique et sédatif prononcé et ne provoque pratiquement pas de troubles extrapyramidaux. À cet égard, la clozapine est classée dans un groupe d’antipsychotiques dits atypiques.
La clozapine est le médicament de choix pour le traitement des crises aiguës de schizophrénie, du trouble bipolaire avec délires, des troubles récurrents avec délires et de la psychose schizo-affective. Par conséquent, dans un certain nombre de pays, la clozapine est actuellement recommandée comme médicament de première intention pour le traitement de la psychose aiguë.
Histoire de la découverte
Le médicament clozapine, premier antipsychotique atypique, a été synthétisé en 1958 en Suisse et proposé pour des essais cliniques en 1962. La clozapine est aujourd’hui l’un des antipsychotiques les plus utilisés, mais cela n’a pas toujours été le cas. L’efficacité inhabituellement élevée de la clozapine par rapport à d’autres médicaments a été immédiatement constatée. Compte tenu de ses propriétés inhabituelles et de son profil unique, les chercheurs ont tenté de reconsidérer le concept même de neuroleptique. Déjà au début de l’étude, il est devenu clair que la clozapine ne rentre pas dans le dogme neuroleptique, selon lequel le principal indicateur de l’efficacité d’un neuroleptique était l’apparition d’un syndrome extrapyramidal.
Les premières études humaines sur la clozapine comme antipsychotique, menées en 1962, ont échoué. Le médicament n’a pas montré d’efficacité, probablement en raison du fait que l’échantillon de patients était très petit et dominé par des patients très graves, négligés et profondément déficients. Mais essais répétés en 1965 et 1966. en Allemagne de l’Ouest, en Suisse et en 1966 en Autriche ont montré la haute efficacité thérapeutique de la clozapine.
En 1972, après des études cliniques complémentaires, la clozapine a été commercialisée en Suisse et en Autriche sous le nom commercial Leponex. Deux ans plus tard, en 1974, le médicament a commencé à être vendu en Allemagne de l’Ouest et en 1975 en Finlande. À cette époque, Sandoz a commencé à préparer des essais cliniques pour enregistrer la clozapine aux États-Unis.
En 1976, G.L. Stimmel a exprimé l’opinion que la clozapine est un médicament recherché depuis longtemps par les pharmacologues, qui combine un puissant effet antipsychotique et l’absence d’effets extrapyramidaux. Il a été dit que la clozapine est supérieure aux antipsychotiques classiques en termes d’effets sédatifs et antipsychotiques généraux.
Il existe des indications de différences fondamentales dans l’action de la clozapine par rapport aux antipsychotiques classiques, par exemple la manifestation d’un effet là où les médicaments classiques sont inefficaces et la difficulté de la remplacer par un autre médicament lorsque l’efficacité est atteinte. Ce dernier est devenu une sorte de mythe selon lequel la clozapine restreint les options de traitement pour les patients. Les tentatives visant à comprendre le mécanisme d’action de la clozapine ont conduit à une expansion des points de vue sur la pathogenèse de la schizophrénie et d’autres troubles mentaux et, par conséquent, est apparue la prochaine génération d’antipsychotiques, appelés atypiques.
Mécanisme d’action
L’effet antipsychotique de la clozapine est dû au blocage des récepteurs dopaminergiques D2 dans les structures mésolimbiques et mésocorticales du cerveau.
L’effet sédatif de la clozapine est dû au blocage des récepteurs α-adrénergiques dans la formation réticulaire du tronc cérébral ; effet antiémétique – blocage des récepteurs dopaminergiques D2 dans la zone de déclenchement du centre du vomissement ; effet hypothermique – blocage des récepteurs dopaminergiques de l’hypothalamus. La clozapine a des effets de blocage m-anticholinergiques périphériques et centraux, α-adrénergiques et n’affecte pas la concentration de prolactine dans le sang.
La clozapine module l’activité d’un certain nombre de systèmes de neurotransmetteurs. C’est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D1 et D2. Contrairement aux antipsychotiques, la clozapine a la plus grande affinité pour les récepteurs D4 et son affinité pour les récepteurs D1 est supérieure à celle pour les récepteurs D2. L’essentiel : la clozapine s’est avérée être un puissant bloqueur de presque tous les récepteurs de la sérotonine, et son affinité pour les récepteurs 5-HT2a est plus élevée que pour n’importe quel type de récepteurs de la dopamine. La clozapine bloque également : les récepteurs adrénergiques α1 et α2, les récepteurs cholinergiques (nicotiniques et muscariniques), ainsi que les récepteurs de l’histamine (H1), c’est pourquoi on l’appelle un médicament multi-récepteur.
L’effet antipsychotique de la clozapine est proche de celui des phénothiazines aliphatiques, mais sans la teinte submélancolique et les sensations subjectives désagréables. Le médicament n’a pas d’effet cataleptogène, réduit le seuil de préparation convulsive et n’affecte pas les fonctions intellectuelles supérieures.
Principales indications d’utilisation
Depuis le début de son utilisation clinique, la clozapine a fait ses preuves dans le traitement des états maniaques grâce à son effet sédatif. L’effet de la clozapine pendant la manie apparaît rapidement, dès les premières heures après l’administration. La clozapine peut être utilisée avec succès à la fois en monothérapie pour les états maniaques et en tant que médicament supplémentaire. Ceci est particulièrement visible dans le traitement de la manie avec symptômes psychotiques dans le cadre de propriétés affectives ou schizo-affectives bipolaires. Parallèlement au traitement des troubles maniaques, la clozapine s’est depuis longtemps révélée être un médicament efficace dans le traitement de la dépression sévère accompagnée de symptômes psychotiques dans le cadre du trouble affectif bipolaire, du trouble schizo-affectif et de la dépression récurrente. La clozapine agit à la fois sur les symptômes dépressifs et psychotiques. Dans la plupart des cas, l’effet thérapeutique s’accompagne d’une bonne tolérance du médicament. La clozapine s’est révélée efficace dans le traitement des dépressions sévères résistantes aux électrochocs. Il est également recommandé dans les dépressions atypiques résistantes aux antidépresseurs tricycliques.
Aux États-Unis, la clozapine n’est enregistrée que pour deux indications : pour le traitement des formes résistantes sévères de schizophrénie et pour réduire le risque de comportements suicidaires persistants chez les patients atteints de schizophrénie et de troubles schizo-affectifs. Une nouvelle indication d’utilisation – réduisant le risque de comportements suicidaires répétés chez les patients atteints de schizophrénie, la clozapine acquise à la suite de la comparaison de l’efficacité de la clozapine et de l’olanzapine chez les patients atteints de schizophrénie à haut risque de suicide.
En Europe, dont en France, la clozapine est également enregistrée pour le traitement des troubles psychotiques de la maladie de Parkinson et en cas d’échec du traitement standard (EMEA).
Risques et limites
La clozapine est l’antipsychotique le mieux toléré utilisé aujourd’hui. Cependant, cela peut provoquer certains effets secondaires chez les patients. Au niveau du système nerveux central, cela peut inclure de la somnolence, des maux de tête et, rarement, de l’agitation, de l’akathisie, de la confusion et des troubles extrapyramidaux. Du côté du système cardiovasculaire, les patients peuvent réagir par une tachycardie, une hypotension artérielle, une hypotension orthostatique, accompagnées de vertiges. Au niveau du système digestif, une hypersalivation, des nausées, des vomissements, une bouche sèche et des brûlures d’estomac peuvent être observées. Du côté métabolique, une prise de poids et une transpiration accrue peuvent se développer. Du côté du système hématopoïétique, on observe dans de rares cas une éosinophilie, une granulocytopénie pouvant aller jusqu’à l’agranulocytose, une leucopénie et une thrombocytopénie. Les effets dus à l’activité anticholinergique comprennent la bouche sèche, les problèmes d’accommodation, la constipation et les problèmes urinaires. D’autres effets secondaires incluent la myasthénie grave et une diminution de la puissance.
Actuellement, la surveillance de la sécurité hématologique de la clozapine afin d’éviter l’agranulocytose est recommandée comme suit. Avant de prescrire un traitement, les patients doivent déterminer le taux de leucocytes ou de neutrophiles ; le traitement doit commencer lorsque le nombre absolu de leucocytes est >= 3 500/mm3 (3,5 x 109/l) et de neutrophiles >= 2 000/mm3 (2,0 x 109/l). ).
Il est recommandé de commencer le traitement avec de petites doses (12,5 à 25 mg) le soir, puis d’augmenter progressivement et progressivement la dose de 25 mg tous les quelques jours ou semaines jusqu’à atteindre le niveau cible (sélection et titration minutieuses de la dose).
Pendant le traitement, contrôlez le niveau de leucocytes et de neutrophiles – une fois par semaine pendant 18 semaines, puis une fois toutes les 4 semaines.
Il est nécessaire de contrôler les traitements concomitants et les médicaments inhibant la fonction médullaire (autres AP, acide acétylsalicylique, etc.).
Le traitement doit être interrompu si le nombre absolu de leucocytes est <= 2 500/mm3 (2,5 x 109/L) et le nombre de neutrophiles est <= 1 000/mm (31,0 x 109/L) pendant l'administration d'un autre antipsychotique.
Contre-indications et interactions
Les principales contre-indications à l’utilisation de la clozapine sont des antécédents de granulocytopénie ou d’agranulocytose (à l’exception du développement d’une granulocytopénie ou d’une agranulocytose due à une chimiothérapie antérieure). En outre, les contre-indications comprennent l’inhibition de l’hématopoïèse médullaire, la myasthénie grave, le coma, la psychose toxique (y compris alcoolique), la grossesse, l’allaitement, les enfants de moins de 5 ans, l’hypersensibilité à la clozapine.
Les substances qui induisent l’enzyme cytochrome CYP450 1A2, y compris la nicotine (fumée de tabac), augmentent le taux de métabolisme de la clozapine. Pour cette raison, les patients fumeurs ont besoin d’une augmentation de la dose de clozapine pour maintenir la concentration plasmatique thérapeutique requise. En revanche, les substances qui inhibent l’activité du CYP450 1A2, comme la ciprofloxacine, inhibent le métabolisme hépatique de la clozapine. Cela peut entraîner une augmentation des concentrations sanguines et des effets secondaires, voire des toxicités graves telles que des crises d’épilepsie. Cependant, il arrive parfois que l’inhibition du métabolisme de la clozapine par la fluvoxamine (Fevarin), un inhibiteur sélectif.
Des médicaments contre la recapture de la sérotonine (ISRS) dotés de fortes propriétés inhibitrices des CYP1A2 et 3A4 sont tentés intentionnellement comme moyen de potentialiser la clozapine chez les patients résistants qui n’atteignent pas les concentrations thérapeutiques en raison d’un métabolisme accéléré. Cependant, cette approche nécessite une grande prudence, une surveillance attentive des concentrations sanguines de clozapine et de norclozapine et une surveillance des effets secondaires.
Utilisations alternatives
Un grand nombre d’études ont été consacrées à l’évaluation de l’efficacité anti-rechute de la clozapine dans le traitement d’entretien de la schizophrénie. Il a été démontré que l’utilisation de la clozapine à ce stade de la maladie entraîne un affaiblissement supplémentaire (après l’arrêt de l’exacerbation de la maladie) des symptômes psychopathologiques résiduels, à la fois productifs et négatifs, cognitifs et affectifs. De plus, l’incidence des rechutes et des exacerbations de la maladie, ainsi que des exacerbations graves nécessitant une hospitalisation, lorsqu’elles sont traitées par la clozapine, sont nettement inférieures à celles d’autres antipsychotiques.
Bien que la clozapine n’ait pas l’approbation officielle de la FDA pour son utilisation dans les troubles du spectre autistique (TSA), elle est néanmoins utilisée hors AMM dans les cas résistants à d’autres médicaments antipsychotiques afin de réduire l’hyperactivité, l’irritabilité, l’anxiété ou l’agressivité.
Impact social et économique
Si le traitement standard des crises aiguës de schizophrénie et de psychose schizo-affective est efficace, la clozapine n’est généralement pas prescrite. Parallèlement, les données d’études comparatives indiquent les bénéfices de la clozapine dans le traitement de ces patients. Une administration plus opportune de clozapine est associée à de meilleurs résultats fonctionnels à long terme, à une inhibition plus prononcée de la progression de la maladie, à une préservation plus fréquente, voire à une restauration de la capacité de travail et à un niveau d’invalidité plus faible chez les patients, à une fréquence plus faible d’hospitalisations et d’exacerbations de la schizophrénie. un niveau de gravité inférieur non seulement des symptômes productifs résiduels, mais également déficitaires (négatifs), cognitifs et affectifs par rapport à l’utilisation de tout autre antipsychotique. Les symptômes affectifs ont un impact plus important sur la qualité de vie, la capacité de travail, la socialisation et les résultats fonctionnels à long terme que les symptômes productifs résiduels.
Conclusion
À ce jour, la clozapine reste le champion absolu insurpassé de l’activité antipsychotique et la référence en matière de traitement des psychoses sévères et résistantes. De plus, la clozapine est le seul antipsychotique qui réduit considérablement le risque d’actes suicidaires et auto-agressifs chez les patients atteints de schizophrénie, et le seul médicament qui ne provoque pas de syndrome extrapyramidal sur toute la gamme de doses thérapeutiques, ce qui en fait l’un des deux seuls médicaments. antipsychotiques adaptés au traitement de la psychose dans la maladie de Parkinson. En même temps, c’est le médicament le plus sous-estimé et le plus rarement utilisé en psychiatrie. Cette situation doit être corrigée.
Bibliographie
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