Clozapina

Introducción

La clozapina es un antipsicótico (neuroléptico) derivado de la dibenzodiazepina. Tiene un marcado efecto antipsicótico y sedante y prácticamente no provoca trastornos extrapiramidales. En este sentido, la clozapina se clasifica en el grupo de los llamados antipsicóticos atípicos.

La clozapina es el fármaco de elección para tratar los ataques agudos de esquizofrenia, el trastorno bipolar con delirios, los trastornos delirantes recurrentes y la psicosis esquizoafectiva. Por consiguiente, en varios países, la clozapina se recomienda actualmente como fármaco de primera línea para el tratamiento de la psicosis aguda.

Historia del descubrimiento

El fármaco clozapina, el primer antipsicótico atípico, se sintetizó en 1958 en Suiza y se propuso para ensayos clínicos en 1962. Hoy en día, la clozapina es uno de los antipsicóticos más utilizados, pero no siempre fue así. La eficacia inusualmente alta de la clozapina en comparación con otros fármacos se puso de manifiesto de inmediato. Dadas sus propiedades inusuales y su perfil único, los investigadores intentaron reconsiderar el concepto mismo de neuroléptico. Ya al inicio del estudio, quedó claro que la clozapina no encajaba en el dogma de los neurolépticos, según el cual el principal indicador de la eficacia de un neuroléptico era la aparición de un síndrome extrapiramidal.

Los primeros estudios en humanos de la clozapina como antipsicótico, realizados en 1962, no tuvieron éxito. El fármaco no mostró ninguna eficacia, probablemente porque la muestra de pacientes era muy pequeña y estaba dominada por pacientes muy graves, desatendidos y con trastornos profundos. Sin embargo, los ensayos repetidos en 1965 y 1966 en Alemania Occidental y Suiza, y en 1966 en Austria, demostraron la gran eficacia terapéutica de la clozapina.

En 1972, tras nuevos estudios clínicos, la clozapina se comercializó en Suiza y Austria con la marca Leponex. Dos años más tarde, en 1974, el fármaco empezó a venderse en Alemania Occidental y en 1975 en Finlandia. Al mismo tiempo, Sandoz empezó a preparar ensayos clínicos para registrar la clozapina en Estados Unidos.

En 1976, G.L. Stimmel expresó la opinión de que la clozapina era un fármaco largamente buscado por los farmacólogos, ya que combinaba un potente efecto antipsicótico con la ausencia de efectos extrapiramidales. Se ha dicho que la clozapina es superior a los antipsicóticos convencionales en términos de efectos sedantes y antipsicóticos generales.

Hay indicios de diferencias fundamentales en la acción de la clozapina en comparación con los antipsicóticos convencionales, por ejemplo la aparición de un efecto donde los fármacos convencionales son ineficaces y la dificultad de sustituirla por otro fármaco cuando se alcanza la eficacia. Esto último se ha convertido en una especie de mito según el cual la clozapina restringe las opciones de tratamiento de los pacientes. Los intentos de comprender el mecanismo de acción de la clozapina han llevado a ampliar los puntos de vista sobre la patogénesis de la esquizofrenia y otros trastornos mentales y, como resultado, ha surgido la siguiente generación de antipsicóticos, conocidos como atípicos.

Mecanismo de acción

El efecto antipsicótico de la clozapina se debe al bloqueo de los receptores de dopamina D2 en las estructuras mesolímbicas y mesocorticales del cerebro.

El efecto sedante de la clozapina se debe al bloqueo de los receptores α-adrenérgicos en la formación reticular del tronco cerebral; efecto antiemético – bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en la zona desencadenante del centro del vómito; efecto hipotérmico – bloqueo de los receptores dopaminérgicos en el hipotálamo. La clozapina tiene efectos bloqueantes periféricos y centrales m-anticolinérgicos y α-adrenérgicos y no afecta a los niveles de prolactina en sangre.

La clozapina modula la actividad de varios sistemas neurotransmisores. Es un antagonista de los receptores D1 y D2 de la dopamina. A diferencia de los antipsicóticos, la clozapina tiene mayor afinidad por los receptores D4 y su afinidad por los receptores D1 es mayor que por los receptores D2. En resumen: la clozapina ha demostrado ser un potente bloqueador de casi todos los receptores de serotonina, y su afinidad por los receptores 5-HT2a es mayor que por cualquier tipo de receptor de dopamina. La clozapina también bloquea los receptores adrenérgicos α1 y α2, los receptores colinérgicos (nicotínicos y muscarínicos) y los receptores de histamina (H1), por lo que se conoce como un fármaco multirreceptor.

El efecto antipsicótico de la clozapina es similar al de las fenotiazinas alifáticas, pero sin el tinte submelancólico ni las sensaciones subjetivas desagradables. El fármaco no tiene efecto cataleptogénico, reduce el umbral de preparación convulsiva y no afecta a las funciones intelectuales superiores.

Principales indicaciones de uso

Desde el inicio de su uso clínico, la clozapina ha demostrado su eficacia en el tratamiento de los estados maníacos gracias a su efecto sedante. El efecto de la clozapina durante la manía aparece rápidamente, desde las primeras horas tras su administración. La clozapina puede utilizarse con éxito como monoterapia para los estados maníacos y como fármaco adicional. Esto es especialmente evidente en el tratamiento de la manía con síntomas psicóticos en los trastornos afectivos bipolares o esquizoafectivos. Junto con el tratamiento de los trastornos maníacos, la clozapina ha demostrado desde hace tiempo ser un fármaco eficaz en el tratamiento de la depresión grave acompañada de síntomas psicóticos en el trastorno afectivo bipolar, el trastorno esquizoafectivo y la depresión recurrente. La clozapina actúa tanto sobre los síntomas depresivos como sobre los psicóticos. En la mayoría de los casos, el efecto terapéutico se acompaña de una buena tolerancia al fármaco. La clozapina ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la depresión grave resistente a la terapia de electroshock. También se recomienda para la depresión atípica resistente a los antidepresivos tricíclicos.

En Estados Unidos, la clozapina sólo está registrada para dos indicaciones: para el tratamiento de las formas resistentes graves de esquizofrenia y para reducir el riesgo de comportamiento suicida persistente en pacientes con esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos. Una nueva indicación de uso – reducir el riesgo de conductas suicidas repetidas en pacientes con esquizofrenia, clozapina adquirida tras una comparación de la eficacia de la clozapina y la olanzapina en pacientes con esquizofrenia con alto riesgo de suicidio.

En Europa, incluida Francia, la clozapina también está registrada para el tratamiento de trastornos psicóticos en la enfermedad de Parkinson y en casos en los que ha fracasado el tratamiento estándar (EMEA).

Riesgos y limitaciones

La clozapina es el antipsicótico mejor tolerado que se utiliza en la actualidad. Sin embargo, puede provocar ciertos efectos secundarios en los pacientes. En cuanto al sistema nervioso central, pueden incluir somnolencia, cefaleas y, en raras ocasiones, agitación, acatisia, confusión y trastornos extrapiramidales. En el sistema cardiovascular, los pacientes pueden reaccionar con taquicardia, hipotensión arterial e hipotensión ortostática, acompañadas de mareos. En el aparato digestivo, puede observarse hipersalivación, náuseas, vómitos, sequedad de boca y pirosis. Desde el punto de vista metabólico, puede producirse un aumento de peso y de la sudoración. En el sistema hematopoyético, en raras ocasiones puede observarse eosinofilia, granulocitopenia (incluyendo agranulocitosis), leucopenia y trombocitopenia. Los efectos debidos a la actividad anticolinérgica incluyen sequedad de boca, problemas de acomodación, estreñimiento y problemas urinarios. Otros efectos secundarios son la miastenia gravis y la disminución de la potencia.

En la actualidad, se recomienda controlar la seguridad hematológica de la clozapina para evitar la agranulocitosis de la siguiente manera. Antes de prescribir el tratamiento, debe determinarse el recuento de leucocitos o neutrófilos de los pacientes; el tratamiento debe iniciarse cuando el recuento absoluto de leucocitos sea >= 3.500/mm3 (3,5 x 109/l) y el de neutrófilos >= 2.000/mm3 (2,0 x 109/l). ).

Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis pequeñas (de 12,5 a 25 mg) por la noche, y luego aumentar gradualmente la dosis a 25 mg cada pocos días o semanas hasta alcanzar el nivel objetivo (selección y titulación cuidadosa de la dosis).

Durante el tratamiento, controlar los niveles de leucocitos y neutrófilos: una vez a la semana durante 18 semanas, y después una vez cada 4 semanas.

Deben controlarse los tratamientos concomitantes y los fármacos que inhiben la función de la médula ósea (otros AH, ácido acetilsalicílico, etc.).

El tratamiento debe interrumpirse si el recuento absoluto de leucocitos es <= 2.500/mm3 (2,5 x 109/L) y el recuento de neutrófilos es <= 1.000/mm (31,0 x 109/L) durante la administración de otro antipsicótico.

Contraindicaciones e interacciones

Las principales contraindicaciones para el uso de clozapina son antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis (con la excepción del desarrollo de granulocitopenia o agranulocitosis debido a quimioterapia previa). Además, las contraindicaciones incluyen la inhibición de la hematopoyesis de la médula ósea, la miastenia grave, el coma, la psicosis tóxica (incluida la psicosis alcohólica), el embarazo, la lactancia, los niños menores de 5 años y la hipersensibilidad a la clozapina.

Las sustancias que inducen la enzima CYP450 1A2 del citocromo, incluida la nicotina (humo del tabaco), aumentan la tasa de metabolismo de la clozapina. Por esta razón, los pacientes fumadores requieren un aumento de la dosis de clozapina para mantener la concentración plasmática terapéutica requerida. Por otra parte, las sustancias que inhiben la actividad del CYP450 1A2, como la ciprofloxacina, inhiben el metabolismo hepático de la clozapina. Esto puede provocar un aumento de los niveles en sangre y efectos secundarios, incluidas toxicidades graves como ataques epilépticos. Sin embargo, a veces se produce la inhibición del metabolismo de la clozapina por la fluvoxamina (Fevarin), un inhibidor selectivo.

Los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) con fuertes propiedades inhibidoras de CYP1A2 y 3A4 se prueban intencionadamente como medio de potenciar la clozapina en pacientes resistentes que no alcanzan concentraciones terapéuticas debido a la aceleración del metabolismo. Sin embargo, este enfoque requiere mucha precaución, un control cuidadoso de los niveles sanguíneos de clozapina y norclozapina y la vigilancia de los efectos secundarios.

Usos alternativos

Se ha dedicado un gran número de estudios a evaluar la eficacia antirrecaída de la clozapina en el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia. Se ha demostrado que el uso de clozapina en esta fase de la enfermedad produce un mayor debilitamiento (tras el cese de la exacerbación de la enfermedad) de los síntomas psicopatológicos residuales, tanto productivos como negativos, cognitivos y afectivos. Además, la incidencia de recaídas y exacerbaciones de la enfermedad, así como de exacerbaciones graves que requieren hospitalización, cuando se trata con clozapina, es significativamente menor que con otros antipsicóticos.

Aunque la clozapina no cuenta con la aprobación oficial de la FDA para su uso en los trastornos del espectro autista (TEA), se utiliza sin embargo fuera de indicación en casos resistentes a otros fármacos antipsicóticos para reducir la hiperactividad, la irritabilidad, la ansiedad o la agresividad.

Impacto social y económico

Aunque el tratamiento estándar de los ataques agudos de esquizofrenia y psicosis esquizoafectiva es eficaz, la clozapina no suele prescribirse. Al mismo tiempo, los datos de estudios comparativos indican los beneficios de la clozapina en el tratamiento de estos pacientes. Una administración más oportuna de clozapina se asocia con mejores resultados funcionales a largo plazo, una inhibición más pronunciada de la progresión de la enfermedad, una conservación más frecuente o incluso el restablecimiento de la capacidad laboral, niveles más bajos de discapacidad en los pacientes, menos ingresos hospitalarios y menos exacerbaciones de la esquizofrenia. un menor nivel de gravedad no sólo de los síntomas productivos residuales, sino también de los síntomas deficitarios (negativos), cognitivos y afectivos en comparación con el uso de cualquier otro antipsicótico. Los síntomas afectivos tuvieron un mayor impacto en la calidad de vida, la capacidad laboral, la socialización y los resultados funcionales a largo plazo que los síntomas productivos residuales.

Conclusión

Hasta la fecha, la clozapina sigue siendo el campeón absoluto insuperable de la actividad antipsicótica y el patrón oro en el tratamiento de la psicosis grave y resistente. Además, la clozapina es el único antipsicótico que reduce significativamente el riesgo de actos suicidas y autoagresivos en pacientes con esquizofrenia, y el único fármaco que no causa síndrome extrapiramidal en todo el intervalo de dosis terapéuticas, lo que la convierte en uno de los dos únicos antipsicóticos adecuados para el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de Parkinson. Al mismo tiempo, es el fármaco más infravalorado y menos utilizado en psiquiatría. Es necesario rectificar esta situación.